アメリカ合衆国連邦政府を代表して、隣接する霞が関地区に集中する日本国政府の中央省庁などと交渉や情報収集を主要業務とし、在日米軍再編問題、BSEに起因する米国産牛肉の輸入問題への対処、アメリカ文化の普及活動、アメリカ観光を促進するため米国各地の観光局や企業の斡旋も行っている。札幌、大阪・神戸、那覇、福岡の領事館とともに、アメリカ合衆国の市民権を所持する者の支援や、米国を訪問する外国人へ査証の発券など領事業務を行っている。米国内で提訴された民事訴訟の証言録取(ろくしゅ) を日本で行う場合は、これをアメリカ大使館で実施するとしている。
宿舎は六本木二丁目（赤坂氷川神社の正面）に、立方体を積み重ねたような外観のタワー型3棟とコテージがある。年に2回、例年5月のバザールと8 - 9月頃のフレンドシップデーに一般開放される。
駐日アメリカ大使は、ラーム・エマニュエルが、令和3年（2021）12月22日に就任の宣誓を行い、
翌令和4年（2022）1月23日来日して以降、任務に当たっています。